前言：

最近做了好幾個(gè)項(xiàng)目都是涉及流化床制粒的，通過項(xiàng)目的開展和相關(guān)資料的閱讀對流化床制粒進(jìn)行了一定的總結(jié)，分享給大家，希望對大家有幫助。

整個(gè)總結(jié)分為設(shè)備篇（簡單介紹一下流化床的關(guān)鍵部件）、物料篇（主要介紹流化床制粒所用的各種粘合劑）、工藝篇（對流化床制粒的幾個(gè)過程進(jìn)行分別介紹）以及其他一些常見問題。如有不足之處，敬請廣大站友指正和補(bǔ)充。 

1. 設(shè)備篇

一個(gè)完整的流化床設(shè)備包括了空氣處理單元、物料槽、擴(kuò)展槽、過濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動(dòng)泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門組成，對其中關(guān)鍵的幾部分進(jìn)行說明：

空氣處理單元：

流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過過濾和除濕(加濕)，這里特別要強(qiáng)調(diào)的是除濕(加濕)裝置，空氣的濕度對流化床的制粒效果會(huì)有顯著的影響，在不同的季節(jié)，空氣的濕度顯著不同，冬季1度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg空氣中還有4g水，而夏季20度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg水中含有15g水，如果沒有加濕或除濕設(shè)備，那可能導(dǎo)致工藝的重現(xiàn)性差。露點(diǎn)溫度并不是越低越好，低了物料容易產(chǎn)生靜電影響最終收率，還會(huì)導(dǎo)致LOD偏低；太高會(huì)延長干燥時(shí)間，一般建議控制進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)在8-10度左右，10度露點(diǎn)溫度相當(dāng)于每kg空氣中含有8g水，對于細(xì)粉率極高的物料，可見采用15度左右的露點(diǎn)溫度，可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：

物料占物料槽總體積的35-90%最為合理，粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會(huì)略有升高，但是差異不大，所以只要保證開始投料量處于物料超最佳體積范圍即可。物料槽的底盤開孔率非常重要，它決定了物料流化時(shí)的壓差，開孔率一般為12%，底盤的孔徑一般為100μm。

噴槍：

液體在經(jīng)過霧化后溶液體積擴(kuò)散1000倍左右，噴嘴的口徑大小一般對制粒效果沒有太大的影響，溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴，混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見的有單噴嘴型，三噴嘴型和六噴嘴型三種，但是要注意多噴嘴型時(shí)每個(gè)噴嘴的噴液范圍不可重疊，否則會(huì)造成粘合劑局部過量。

過濾袋：

常采用聚酯材料，一般為20 μm 的透過率，最小可達(dá)到3-5 μm，目前也有金屬過濾器，在制粒時(shí)通過壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末，每個(gè)過濾器都配有沖洗噴頭，可實(shí)現(xiàn)在線清洗。

2. 物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑：

（1）淀粉漿：

在流化床制粒時(shí)，淀粉漿的濃度一般建議在8%一下，需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大，所以用蠕動(dòng)泵噴液時(shí)的速率也會(huì)不同，這邊有個(gè)參數(shù)可供大家參考，建議將淀粉漿加熱至82-86度時(shí)停止加熱，整個(gè)制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低，可以采用混合粘合劑，如6%淀粉漿+3% PVP。

（2）預(yù)膠化淀粉：

可以部分溶于冷水，建議濃度5-8%，也可以直接以粉末形式加入處方中，以水作為潤濕劑制粒，但是與液體形式相比要達(dá)到相同的粘合效果需2-4倍量。

（3）PVP K30：

溶于水or乙醇，濃度范圍5-30%，流化床中常用濃度為20%，也可直接加入粉末處方，用水或乙醇作為潤濕劑進(jìn)行制粒，但是達(dá)到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點(diǎn)，一是含PVP的片劑在儲(chǔ)存后通常會(huì)變硬，所以適合于泡騰片or 咀嚼片，而是PVP具有較強(qiáng)的引濕性，如果要避免這一點(diǎn)，可以使用PVP的衍生物， 如BASF的VA64和ISP的S630，它們的粘性同PVP K30，但是吸濕性大大減小。

（4）PVP K90：

常用濃度為3-5%，配制時(shí)溶解速度較慢，制備的顆粒粒徑大，硬度大，不是特別常用。

（5）HPMC：

通常使用的是低粘度型號(hào)，常見的有Dow的E3和E5，日本信越的pharmacoat 603和606，常用水或者水/乙醇作為溶媒，常用濃度10-15%，如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中，攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中，在加水稀釋溶解。

3. 工藝篇

流化床整個(gè)制粒過程主要分為四個(gè)步驟：物料預(yù)熱、噴液、干燥和冷卻，各過程描述如下：

(1)物料預(yù)熱：

其實(shí)在物料預(yù)熱之前還有空機(jī)預(yù)熱，空機(jī)預(yù)熱的主要目的有兩個(gè)：一是流化床開機(jī)初始的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量一般都不穩(wěn)定，通過空機(jī)預(yù)熱讓設(shè)備運(yùn)行一定時(shí)間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定，避免參數(shù)不穩(wěn)定對后面物料預(yù)熱造成不利影響；二是通過機(jī)器預(yù)熱，可以大大減少物料預(yù)熱時(shí)間，提高效率。

物料預(yù)熱階段的參數(shù)設(shè)置建議：由于開始物料細(xì)粉率極高、靜電也比較大，建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，流化床的抖袋頻率盡可能高一點(diǎn)；以物料溫度作為程序的跳轉(zhuǎn)點(diǎn)，跳轉(zhuǎn)點(diǎn)的物料溫度因產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)批量的不同略有不同，一般是在45-50度。

(2)噴液：

建議每次進(jìn)行流化床之前，特別是首次使用一種粘合劑時(shí)，先進(jìn)行噴液測試，記錄噴液曲線，即蠕動(dòng)泵上的標(biāo)示數(shù)對應(yīng)的噴液速率；觀察在設(shè)定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài)，判斷標(biāo)準(zhǔn)：霧化噴液時(shí)，手掌與噴液方向垂直快速穿過整個(gè)噴液面，以手掌上沒有明顯濕潤感為宜。

噴液階段的參數(shù)設(shè)置建議：噴液開始階段，物料的粒徑逐漸由小變大，為了保證流化狀態(tài)，可以對進(jìn)風(fēng)風(fēng)量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整（風(fēng)量由小到大）；過濾袋的抖袋頻率開始噴液時(shí)可以設(shè)置相對較高，等物料逐漸成顆粒時(shí)可以降低抖袋頻率和時(shí)間。噴液階段一般是以時(shí)間為跳轉(zhuǎn)點(diǎn)。

如果是處于工藝摸索階段，建議定時(shí)從流化床取樣口取樣，觀察顆粒狀態(tài)，特別是要防止顆粒過濕，另外，為了保證顆粒質(zhì)量同時(shí)提高生產(chǎn)效率，建議將整個(gè)噴液過程分為若干個(gè)(一般為2-3個(gè))噴液速率進(jìn)行梯度制粒。定時(shí)記錄系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)（包括了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過濾袋壓差、過濾袋抖袋頻率和時(shí)間等），一個(gè)好的流化床工藝在每個(gè)噴液速率梯度下均會(huì)有平臺(tái)期，即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個(gè)噴液狀態(tài)不停變動(dòng)即使最終制備的顆粒較好，不一定說明你工藝較優(yōu)，尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3)干燥：

噴液結(jié)束后，對物料進(jìn)行干燥，干燥溫度一般不可過高，否則容易造成過干燥，在工藝摸索階段一般需要在達(dá)到一定物料溫度時(shí)取樣，測定顆粒的LOD，當(dāng)LOD在設(shè)定范圍內(nèi)時(shí)干燥結(jié)束，如果不清楚應(yīng)該達(dá)到的LOD值，普通片一般建議1%-1.5%，也看到過一些產(chǎn)品的LOD定于<1%，一般建議LOD值盡量不高于2%，但是這些建議不適用于以下產(chǎn)品：緩釋片(干燥后LOD值一般都相對較高)，空白片和中藥片劑(顆粒一般都較難干燥，很難達(dá)到2%以下)，當(dāng)工藝成熟后可以以干燥時(shí)間作為過程跳轉(zhuǎn)點(diǎn)，因?yàn)楦稍镆欢〞r(shí)間后顆粒可以達(dá)到一定的物料溫度，對應(yīng)相應(yīng)的LOD。

(4) 冷卻：

沒有太多需要說明的地方，只要靜置冷卻即可，一般以物料溫度或者時(shí)間作為跳轉(zhuǎn)程序跳轉(zhuǎn)點(diǎn) 

4、常見問題篇

(1)采用流化床制粒得到的顆粒細(xì)粉較多，如果不希望更改處方，可以調(diào)整那些工藝參數(shù)？

答：可以采用的方法包括：降低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、增加噴液速率、降低霧化壓力，后二者效果更為明顯，但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。

(2)產(chǎn)品之前采用濕法制粒工藝，有無可能改為流化床制粒？

答：這種轉(zhuǎn)化一般是能實(shí)現(xiàn)的，但是需要特別注意用流化床和濕法制粒機(jī)制備的顆粒性狀差別會(huì)很大，比如堆密度，如果濕法制粒得到的顆粒堆密度為0.7，那么采用流化床制粒后得到的顆粒堆密度一般只能在0.5左右，還有就是濕法制粒的處方轉(zhuǎn)化為流化床制粒后，粘合劑的用量需增加50%左右。不過緩釋片的制粒還是建議采用濕法，不推薦采用流化床制粒。

(3)小劑量的物料如何保證混合均勻性？

答：小劑量藥物一般不推薦采用等量遞加混合均勻后再轉(zhuǎn)入流化床中制粒，可以直接將藥物溶解或混懸于粘合劑中，采用霧化噴入，保證含量均勻。這里需要注意的是在噴液完成后務(wù)必用溶劑潤洗容器，否則容易導(dǎo)致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉漿作為粘合劑，因?yàn)榈矸蹪{通常是在加熱后噴入的，所以要保證藥物是熱穩(wěn)定的，如果熱不穩(wěn)定可以將藥物單獨(dú)溶于或混懸于水中在粘合劑之前噴入。

(4)如果物料之間的密度差異大，如何防止在流化床制粒時(shí)的分層？

答：這種案例其實(shí)是不建議用流化床制粒的，但是如果一定需要采用該法，可以先在流化床外混合均勻后轉(zhuǎn)入流化床，運(yùn)行后開始階段采用較大的噴液速率進(jìn)行制粒。

(5)如何消除制粒過程中的靜電？

答：流化床整個(gè)制粒過程中，靜電最嚴(yán)重階段是物料預(yù)熱階段，如果靜電嚴(yán)重很容易導(dǎo)致物料損失嚴(yán)重。流化床設(shè)備本身會(huì)有一些連接導(dǎo)線減少靜電，除此之外，提高水分含量對于靜電消除非常有效，在處方中加入少量微粉硅膠對于靜電的消除也非常有幫助。一些小型流化床設(shè)備的流化室是塑料材質(zhì)的，整個(gè)過程中靜電都會(huì)很嚴(yán)重，得時(shí)不時(shí)用濕抹布擦擦流化室外部。

6 熱敏性藥物在使用流化床制粒時(shí)需要注意什么？

答：主要需要注意兩點(diǎn)：一是盡可能降低進(jìn)風(fēng)溫度，是物料溫度不高于限定值；二是盡量提高進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，使物料保持較好的硫化狀態(tài)，避免底部局部高溫對物料可能造成的影響。

(7)流化床制得的顆粒有那些評(píng)價(jià)參數(shù)？

答：評(píng)價(jià)參數(shù)包括了LOD、堆密度和振實(shí)密度、粒徑分布、流動(dòng)性以及可壓性等，其中前面三個(gè)參數(shù)建議必須測定。顆粒的最終評(píng)價(jià)還是得基于壓片狀況。

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